Вирусы против животных: поможет ли людям козырь червей

Открытие у млекопитающих противовирусной РНК-интерференции, ранее обнаруженной у круглых червей, даёт людям серьёзный медицинский козырь, считает Николай Кукушкин.

Недавно опубликованное исследование учёных из университета Калифорнии впервые демонстрирует, что млекопитающие обладают врождёнными механизмами борьбы с вирусами, основанными на явлении РНК-интерференции. Последняя представляет собой механизм выключения работы определённых генов, в том числе генов вирусов. Противовирусное действие РНК-интерференции у разнообразных живых организмов было известно давно, но до сих пор никому не удавалось обнаружить его у млекопитающих, к которым, как известно, относится и человек.

Гонка вооружений

Вирусы – это удивительные создания, лежащие где-то на границе живого и неживого. С одной стороны, они не состоят из клеток и поэтому формально живыми не считаются. С другой, они обладают геномом и могут эволюционировать. По сути, в простейшей форме вирус – это кусок генетического материала, завёрнутый в оболочку, способную ввести его в клетку-хозяин. Вирусы часто называют «молекулярными паразитами»: они управляются самым минимумом необходимых генов и не могут самовоспроизводиться без хозяина. С одной стороны, это создаёт массу сложностей: надо умудриться завернуть всё необходимое в маленькую белковую капсулу так, чтобы добраться до следующей клетки и её заразить. Причём сами хозяева обычно не очень рады незваным гостям и пытаются всячески от них защититься и избавиться. С другой стороны, «генетический аскетизм» и быстрый жизненный цикл создают великолепные условия для эволюции. Поэтому вирусы так легко приспосабливаются ко всем ухищрениям, выдумываемым организмами-хозяевами, например, к сложнейшей, тяжеловесной иммунной системе человека. Эта борьба напоминает войну с террором: каким бы арсеналом передовых технологий не обладал многотысячный штат американской разведки и армии, террористу для успешной операции достаточно пронести сто грамм самодельной взрывчатки в самолёт.

РНК-интерференция – один из механизмов, «приспособленных» клетками в ходе такой гонки вооружений для защиты от вирусов. Этот процесс, явившийся одним из главных открытий в биологии за последние двадцать лет, был впервые описан в растениях и некоторых грибах. Долгое время его детали оставались неизвестными, но в 1998-м году Крэйг Мелло с коллегами опубликовали исследование, в котором описали механизм РНК-интерференции у круглых червей (ими же был введён этот термин). В 2006-м году за эту работу они получили Нобелевскую премию.

Королёва карта бита

Чтобы понять, что такое РНК-интерференция, надо понимать, для чего нужна сама РНК – рибонуклеиновая кислота. Родственную ей дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) можно считать библиотекой, в которой хранятся чертежи клеточного оборудования. ДНК хранится в ядре и тщательно охраняется от разрывов и повреждений. Само клеточное оборудование – это белки, выполняющие большинство «рабочих» функций в клетке. Они производятся в цитоплазме, за пределами ядра. Представьте себе, что у вас в городе только одна библиотека, причём хранящиеся там книги – единственный источник информации, от которого зависит всё. Как нетрудно догадаться, выносить книги из библиотеки вам никто не разрешит. Вместо этого не весь огромный массив информации, а только нужные в данный момент чертежи аккуратно переписываются в тетрадку и только в таком виде попадают в цитоплазму, где производятся белки. Именно такой «тетрадкой» и является РНК. В цитоплазме специальные машины – рибосомы – «переводят» код РНК (в свою очередь «списанный» с ДНК) в последовательность аминокислот в белке.

На самом деле такой пример описывает только один из многих типов РНК – матричную РНК. Не вдаваясь в другие функции РНК, остановимся теперь на принципе работы РНК-интерференции. Всем известна структура ДНК, представляющая собой двойную спираль, то есть две переплетающиеся нити. Матричная же РНК химически очень близка ДНК, но не имеет сплетённой с ней парной цепочки. В двойной спирали ДНК каждый нуклеотид первой нити имеет пару во второй нити. Они притягиваются друг к другу определённым образом, как противоположные полюса магнитов. В РНК нуклеотиды «оголены» – у них нет пары. Именно в такой форме РНК используется рибосомой для синтеза белка. Представьте теперь, что на пути к рибосоме матричная РНК вдруг встречает маленький кусок другой РНК, и внезапно оказывается, что этот кусок в точности подходит к её последовательности– так же, как одна нить ДНК подходит ко второй! Фрагменты соединяются, образуя двуцепочечную РНК. Это настолько аномальная для клетки структура, что на неё, как собаки на мясо, набрасываются специально обученные белки, которые разрывают матричную РНК на части. В результате до синтеза белка дело так и не доходит: фактически ген, уже переписанный из ДНК в РНК, «выключается». Этот процесс и называется РНК-интерференцией. Есть и другие механизмы, но все они включают присоединение к «оголённой» одноцепочечной РНК точно подходящего к ней фрагмента с образованием двуцепочечного участка. Как нельзя кстати приходится аналогия с игрой в дурака: «карта» матричной РНК в буквальном смысле «кроется» малой интерферирующей РНК (именно так называется присоединяемый фрагмент), подходящей к ней, как подходят друг к другу масти. Малые интерферирующие РНК, как и матричные, кодируются в геноме. Включение или выключение их производства (и, таким образом, выключение и включение соответствующих матричных РНК) – это один из многих способов, которым клетка регулирует активность собственных генов.

Экзотические первопроходцы

Удобство РНК-интерференции для борьбы с врагами заключается в том, что вирусам, как и нам, нужна матричная РНК: многие из них (например, вирус гриппа), вообще не пользуются ДНК и все свои «чертежи» хранят прямо в «тетрадках», то есть в виде РНК. Рассуждая в терминах эволюционной карточной игры на выживание, для организма-хозяина логично припасти в геноме «козырь» в виде интерферирующей РНК, которая бы «крыла» вирусную РНК и таким образом выключала вирус. Так и происходит: с помощью РНК-интерференции с вирусами борются и растения, и животные. Но и сами вирусы не остаются в стороне: например, вирус огуречной мозаики, заражая клетку, сразу атакует её систему РНК-интерференции. Именно этим, похоже, объясняется тот факт, что у млекопитающих, в том числе у человека, обнаружить работающую противовирусную РНК-интерференцию пока не удавалось.

В исследовании учёных из университета Калифорнии использовался довольно экзотический вирус Нодамура, которым заражали мышей. Учёным удалось найти в его составе белок, который, как и в случае с огуречной мозаикой, атакует систему РНК-интерференции хозяина. Инактивировав его, они обнаружили, что клетки мыши эффективно обезвреживают вирус с помощью этой системы. Фактически это означает, что в той самой «библиотеке», где хранится информация обо всём, необходимом клетке, есть «чертежи» оружия, нацеленного не на что попало, а конкретно на тот самый странноватый вирус Нодамура.

Что дальше

На первый взгляд, всё, что обнаружили учёные – это не работающую (в норме) защиту от никому не известного вируса. Чем же это может быть полезно? На самом деле, данная работа важна не прямыми результатами, а теми возможностями, которые они открывают.

Во-первых, теперь мы знаем точно, что нет принципиальных преград для использования нашей внутренней системы РНК-интерференции для борьбы с вирусами – то есть тут мы ни в чём не отстаём от червей с огурцами.

Во-вторых, было бы очень странно, если бы весь потенциал такой сложнейшей и многопрофильной системы, как РНК-интерференция, у млекопитающих был нацелен исключительно на вирус Нодамура. Логично предположить, что в нашем геноме могут быть заложены средства борьбы и с другими, более актуальными вирусами. Пока мы о них не знаем, возможно, из-за того, что каждый из вирусов умеет обходить эту систему уникальными средствами. В таком случае эти «системы обхода» могут стать мишенью для разработки принципиально новых противовирусных препаратов, не уничтожающих вирус напрямую, а делая его «видимым» для защитных систем самой клетки.

В-третьих, сама РНК-интерференция теоретически может стать перспективным методом борьбы с вирусами. В биологических лабораториях «отключение» тех или иных генов искусственными интерферирующими РНК (теми самыми маленькими фрагментами, присоединяющимися к матричной РНК, создавая двуцепочечные участки) является повсеместной практикой. Если мы научимся аналогичным образом доставлять их в заражённые вирусом ткани и органы, то откроем дорогу дешёвым, универсальным, а главное – безопасным противовирусным лекарствам. Кто знает – возможно, вирусу Нодамура ещё поставят памятник.

Мнение автора может не совпадать с позицией редакции